DNA自动测序仪联合发明者LeeHood精确医学梦想卡在了缓慢而顽固的医疗体系中

早在 20 世纪 90 年代，以联合发明自动 DNA 测序仪而闻名的技术专家和免疫学家李・霍德（Lee Hood）就做出了大胆的预测。他提出，到 2016 年，所有美国人都将携带一张详细记录其个人基因组和病史的数据卡。
到医院或医生办公室后，他们会将数据卡交给临床医生，临床医生只需将卡插入计算机中，然后 “立马知晓他要治疗什么疾病了”。
25 年后，霍德基于个性化数据的精准医疗保健的愿景，似乎还有很长的路要走，因为我们本可以在 2019 冠状病毒流行病时用上该数据卡。
传染病不比 2019 冠状病毒更个性化了，没有人能确切地解释为什么看似相似的个体，对完全相同的病原体有着如此不同的反应。为什么我们有些人会有流鼻涕的症状，而另一些人却要用上了呼吸机？
以及该病毒是如何攻击一名患者的肺部、另一名患者的心脏、以及第三名患者的神经系统？为什么所谓的长途旅行者所患问题挥之不去？而其他人却完全康复了？为什么有些人根本没有症状？
很难不去怀疑，如果第一批冠状病毒患者带着霍德的健康数据医疗卡来医院就诊，我们是否已经解决了以上谜团？他说：“我想我们会比现在更深入了解冠状病毒了。”
但是现年 83 岁的霍德从来没有想过会发生什么，霍德因对待科学野心勃勃而又耐心之至而闻名，61 岁时离开安稳的大学职位，于西雅图联合创立了非营利生物医学研究中心 --- 系统生物学研究所（ISB）。
他将这种流行病视为千载难逢的机会，并认为这可以展示数据力量，进而来帮助我们了解疾病，他希望该流行病能为他长达 30 年的医疗改革注入新的活力。
和许多其他长期倡导这种医疗改革的研究人员一样，霍德认为我们的药物治疗方法太少了，总体上患有相同疾病的人得到的治疗方法相同。
这无法解释不同人类基因组和免疫系统之间的巨大差异，但真正的精确医学梦想却陷入了缓慢而顽固的医疗体系中老虎机游戏，该体系通常视患者数据为讨厌的东西而不是有用的东西。


这场冠状病毒危机最终能使动摇一切吗？
2020 年 3 月，霍德和系统生物学研究所总裁吉姆・希思（Jim Heath）做出了壮志雄心的努力，以回答人们为何对冠状病毒产生不同反应的问题，他们的研究正在成为人类对病毒免疫反应最全面的分析之一。
系统生物学研究所小组从数百名住院的新冠病毒患者中分别采集了多个血液样本，这些患者患有各个阶段新冠肺炎。之后，研究人员追踪了每个患者的免疫反应，并追踪至分子水平，并累计分析了 12 万个变量。
他们观察了不同类型的免疫细胞，确定了细胞是否被激活、耗尽或是静止，并检查了这些细胞表面蛋白质的独特特征，使得这些特征结合并攻击冠状病毒。
系统生物学研究所小组还对患者的基因组进行了测序，提取了电子医学史、分析了他们完整的蛋白质谱和 “代谢物”（样品中蛋白质以外的各种分子的集合），应用了最新的模式识别和机器学习技术对患者进行比较，并与年龄相似的人进行比较。
这项巨大努力的最初成果于 2020 年秋天发表在《细胞》杂志上，成果包含了一些令人惊讶的见解。最值得注意的是，随着一些患者从疾病的轻度发展到中度阶段，他们经历了一个转变：增强有效免疫反应所需的关键代谢物的可用性下降了。
简而言之，人体似乎只消耗了反击病毒所需的原材料，这意味着简单的饮食变化、或营养补充可能就会帮助削弱免疫系统。
斯坦福大学免疫学家、该项研究的合作者马克・戴维斯（Mark Davis）说：“没有什么比您的免疫系统更个性化的了。”
戴维斯指出，我们的免疫系统可塑性极高，可以对过去的经历做出快速反应，以至于在出生后几年的同卵双胞胎间，70% 的可测量成分有所不同。
戴维斯认为，要了解冠状病毒为何以如此多的方式影响人，关键在于找出成功抵抗该疾病的人和屈服于病毒的人的免疫系统之间的差异。这些差异可能会从简单的事情中受影响，例如某个人过去是否曾接触过其他冠状病毒患者，到基因决定的某些细胞如何在其表面显示病毒蛋白片段、以供循环免疫细胞检查的变化等复杂因素。
戴维斯说：“数据洪流是我们拥有的最高也是最大的才能。” 当然，这是科学的福音。但是系统生物学研究所的研究，是否会改变患者受治疗的方式，并帮助我们为未来的流行病做好准备？霍德很乐观，他说：“这绝对证实了我过去 20 年来所主张的一切。”


所需工具
早年间，霍德从加州理工学院获得博士学位后，在职业生涯早期就为免疫学做出了重大贡献。他帮助解开了人体如何产生大约 100 亿种抗体的谜团，以及 Y 型蛋白质抗体如何结合到形状独特的入侵病原体的外表面，并以导弹的特异性摧毁病原体。
尽管霍德早期取得了成功，但他从一开始就认识到技术没有重大进步，他永远回答不了有关免疫系统最有趣的生物学问题：那些揭示了免疫系统如何协调其非常复杂的细胞类型和蛋白质集合的问题。
在加利福尼亚理工学院的实验室，霍德在开发各种工具方面发挥了关键作用，其中包括使生物学家能够读写氨基酸序列的仪器，以及可以将 DNA 核苷酸（遗传密码的字母）串在一起的机器。
也许最为著名的是在 1986 年，他帮助发明了自动 DNA 测序仪，这种机器能快速读取基因组中的核苷酸并确定其顺序，它为人类基因组计划铺平了道路，该计划耗时 13 年，耗资 30 亿美元，以完成人类完整基因组的初稿。
随后几年间，霍德倡导重塑现代医疗保健，其技术依靠分子生物学的新工具来收集各个患者的数据：基因组序列和血液中循环蛋白的完整清单。
然后，医生可以使用早期的机器学习和模式识别系统分析这些数据，以提取有趣的模式和相关性。这样就能最大程度地提高人们的健康水平，并比以前更早地预防疾病。
这一切都具有完美的科学意义，尽管人类基因组计划于 2003 年完成了将近二十年，尽管在基因组科学和数据科学方面取得了长足进步，但是霍德预测的医疗保健革命仍未到来。
霍德说，原因之一是工具过去很贵。但是，现在，一个基因组的测序价格为 300 美元或者更低。他说，研究人员已经获得了使用计算工具的权限，这些工具 “可以真正整合数据，并将数据转化为知识。”
而最大的障碍是卫生保健系统效率低下且难以改变，“对于获取各种类型的数据并进行整合有多么重要，我们尚缺乏了解，” 霍德说，“大多数医生在 5 年、10 年或 20 年前就读过医学院，但他们从未了解过这方面的任何情况。”
“每个人都很忙，改变需要时间，因此必须说服领导以及医师，这符合他们的利益。” 霍德说，“事实证明，这比我以前想象的要困难得多。”


流行病的教训
如今，霍德仍在努力奋斗，尽管历经多年挫折，但他还是极为乐观。他重新燃气希望的原因之一是，他终于可随时与患者接触，并有足够的资金开始下一个重大实验。
2016 年，系统生物学研究所与西雅图的普罗维登斯卫生服务合并，这是一个拥有 51 家医院、数十亿美元现金的、渴望开发更强大研究计划的庞大网络。
合并后不久，霍德发起了一场听起来不太雄心勃勃的活动，他称之为 “百万人计划”，该计划将对一百万人使用表型和遗传分析。
2020 年 1 月，霍德启动了一个试点项目，招募了 5000 名患者，开始对他们进行基因组测序。然后，第一批病例开始进入医院。
霍德、吉姆・希思与系统生物研究生董事会成员罗杰・珀尔马特 (Roger Perlmutter) 进行了视频通话，后者负责监督制药巨头默克公司 100 亿美元的研究预算。
“当下的问题 —— 坦率地说，现在仍然是问题所在 —— 为什么很多人了感染病毒，但只有少数人病得厉害？” 珀尔马特说， “从…… 通常是从无症状或轻度症状性感染过渡到灾难性疾病的转变本质是什么？它是什么样子的？我们如何从分子细胞生物学的角度理解它？”
在当天视频会议上，霍德和希思提出了一个大问题：珀尔马特会资助他们进行全面的分子水平的分析，那么这种分析可能去解释冠状病毒的显著变异性吗？
系统生物研究所小组开始收集数据，以前所未有的特异性表征患者的免疫反应。碰巧，希思和他的团队已经拥有了一系列功能强大的仪器，他们正在研究处于复发危险中的卵巢癌和结直肠癌患者，希望开发出更好的免疫疗法来治疗他们。
霍德说：“通常，这样的试验原本至少要花六个月的时间才能进行，但在两到三周后，该试验正在进行中。我们正在招募患者，抽血、并开始对其进行测试。”
尽管在冠状病毒袭来后，霍德的百万人计划暂时关闭，但他一直专注于持久战。“冠状病毒让我得以走出去并筹集了将近 2000 万美元来开展这些研究。” 他说，“其中一部分被用于构建计算平台并引进关键数据科学家。冠状病毒结束后，所有这些人都将能直接申请‘百万人计划’。”


他继续说道：“将来，我们可能会使用深度表型对一系列疾病进行临床试验。”
这样的预测来自霍德，他的雄心和无尽的热情决定了这一预测，尽管他倡导个性化医学近 30 年，但似乎进展甚微。
即使实现霍德的宏伟愿景得以实现，但他认为：“（新型冠状病毒）清楚地表明，只要背后有紧迫感，您就能以闪电般的速度完成工作。”
他说：“通常，（似乎）永远需要花很多时间才能完成工作。但是在危机中，您只是将所有官僚作风抛在一边。”